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伝染率が高い状況では、幼児期（5歳未満）にマラリアを防除すると、機能的免疫の獲得が遅れ、小児死亡率が若年層から高齢者へと移行する可能性があると推測されています。
私たちは、タンザニア南部の田舎で行われた22年間の前向きコホート研究のデータを使用して、処理済みネットの早期使用と成人までの生存との関連性を推定しました。1998年1月1日から2000年8月30日までに研究地域で生まれたすべての子供が、この研究に参加するよう招待されました。 1998年から2003年までの縦断的研究。成人の生存結果は2019年に地域社会への支援と携帯電話による通話によって検証された。我々はコックス比例ハザードモデルを使用して、幼児期の処理済みネットの使用と成人期の生存との関連性を推定し、潜在的な交絡因子を調整した。
合計6,706人の子供たちが登録しました。2019年、私たちは5,983人の参加者（89％）のバイタルステータス情報を確認しました。初期の地域社会支援訪問の報告によると、子供たちの約4分の1は処理されたネットの下で眠ったことがなく、半分は処理されたネットの下で眠っていました。ある時点で網に覆われ、残りの4分の1は常に処理された網の下で眠っていました。治療を受けて眠る蚊帳報告された死亡のハザード比は 0.57 (95% 信頼区間 [CI]、0.45 ～ 0.72) で、来院数の半分未満でした。5 歳から成人までの対応するハザード比は 0.93 (95% CI、0.58 ～ 1.49) でした。
高伝染環境におけるマラリアの早期制御に関するこの長期研究では、処理済みネットの早期使用による生存上の利点は成人期まで持続しました。(エッケンシュタイン・ガイギー教授制度などによる資金提供)。
マラリアは依然として世界の病気と死亡の主な原因です。1 2019 年のマラリアによる死亡者数 409,000 人のうち、90% 以上がサハラ以南のアフリカで発生し、死亡者の 3 分の 2 は 5 歳未満の子供でした。1 殺虫剤-処理された網は、2000 年のアブジャ宣言以来、マラリア対策の根幹となってきました 2。1990 年代に実施された一連のクラスター無作為化試験では、処理された網が 5 歳未満の子供にとって大幅な延命効果があることが示されました 3。規模分布、2019.1 サハラ以南アフリカのマラリアリスク人口の 46% が処理された蚊帳の中で眠っている
1990 年代に、処理されたネットが幼児の生存に利益をもたらすという証拠が現れたため、高伝播環境での生存に対する処理されたネットの長期的な影響は、短期的な影響よりも低く、さらには影響を受ける可能性があるという仮説が立てられています。機能的免疫を獲得することで純利益が得られるため、マイナスになります。しかし、この問題に関して公表された証拠は、ブルキナファソ、ガーナ、11、7年半以内の追跡調査を行ったケニアの3件の研究に限定されている12。ここでは、幼児期の治療済み蚊帳の使用と成人後の生存との関連を推定するためにタンザニア南部の農村部で行った22年間の前向きコホート研究のデータを報告する。
この前向きコホート研究では、幼児期から成人期まで子供を追跡調査しました。この研究は、タンザニア、スイス、英国の関連する倫理審査委員会によって承認されました。幼い子供の親または保護者は、1998 年から 2003 年の間に収集されたデータに対して口頭で同意しました。 2019 年に、直接インタビューした参加者からは書面による同意を取得し、電話でインタビューした参加者からは口頭による同意を取得しました。最初と最後の著者は、データの完全性と正確性を保証します。
この研究は、タンザニアのキロンベロ地域とウランガ地域にあるイファカラ農村保健人口統計監視サイト (HDSS) で実施されました。13 調査地域は当初 18 の村で構成されていましたが、後に 25 に分割されました (補足付録の図 S1、この記事の全文は NEJM.org で入手できます)。1998 年 1 月 1 日から 2000 年 8 月 30 日までの間に HDSS 居住者に生まれた子供全員が、1998 年 5 月から 2003 年 4 月までの 4 か月ごとの家庭訪問中に縦断的コホート研究に参加しました。 1998年から2003年まで、参加者は4か月ごとにHDSS訪問を受けました（図S2）。2004年から2015年まで、その地域に住んでいることが知られている参加者の生存状況が定期的なHDSS訪問で記録されました。2019年に追跡調査を実施しました。地域社会への支援や携帯電話を通じて、居住地や HDSS 記録に依存せず、参加者全員の生存状況を確認します。この調査は、登録時に提供された家族情報に基づいています。HDSS 村ごとに姓名を表示した検索リストを作成しました。各参加者の元家族全員の名前、生年月日、登録時にその家族を担当するコミュニティのリーダーも含まれます。地元のコミュニティのリーダーとの会合で、リストが検討され、追跡を支援する他のコミュニティのメンバーが特定されました。
スイス開発協力庁とタンザニア連合共和国政府の支援により、処理された蚊帳の研究を実施するプログラムが 1995 年に調査地域で設立されました 14。1997 年には、蚊帳の配布、宣伝を目的としたソーシャル マーケティング プログラムが開始されました。ネスト化された症例対照研究では、処理されたネットが生後 1 か月から 4 歳までの小児の生存率の 27% 増加と関連していることが示されました (95% 信頼区間 [CI]、 3〜45）。15
主なアウトカムは、家庭訪問中に生存確認されたことである。死亡した参加者については、両親または他の家族から年齢と死亡年を聞いた。主な曝露変数は、出生から5歳までの蚊帳の使用であった（「ネット」）私たちは、個人の使用状況および地域レベルでネットワークの可用性を分析しました。蚊帳の個人使用については、1998 年から 2003 年までの各家庭訪問中に、子供の母親または介護者に、子供の母親または介護者が眠ったかどうかを尋ねました。我々は、各児童の処理済みネットへの幼少期の曝露を、子供たちが処理済みネットの下で眠っていると報告された訪問の割合としてまとめた。村レベルの処理ネットワークの所有については、1998 年から 2003 年までに収集されたすべての世帯記録を組み合わせて、少なくとも 1 つの処理ネットワークを所有する各村の世帯の割合を年ごとに計算しました。
マラリア原虫血症に関するデータは、抗マラリア薬併用療法の包括的な監視プログラムの一環として 2000 年に収集されました。 5 月 16 日、HDSS 家族の代表サンプルにおいて、2000 年 7 月までの生後 6 か月以上の家族全員の原虫血症が厚膜顕微鏡によって測定されました。 、2001、2002、2004、2005 年および 2006.16
2019 年にデータの品質と追跡調査の完全性を最大限に高めるために、私たちはすでに現地の豊富な知識を備えた経験豊富な面接官のチームを採用し、訓練しました。一部の家族では、介護者の教育、家族の収入、医療機関に行くまでの時間に関する情報が入手できませんでした。連鎖方程式を使用した多重代入を使用して、主要結果で欠落している共変量データを説明しました。表 1 にリストされているすべての変数が、これらの代入の予測変数として使用されました。結果が代入の影響を受けないことを確認するために、追加の完全なケーススタディが実行されました。選ばれた方法。
初期の記述統計には、性別、誕生年、介護者の学歴、世帯収入カテゴリーごとの平均追跡調査訪問数と死亡率が含まれていました。死亡率は1000人年あたりの死亡数として推定されます。
私たちは、ネットワークの適用範囲が時間の経過とともにどのように変化したかに関するデータを提供します。処理済み蚊帳の村レベルの世帯所有と地域のマラリア伝播との関係を説明するために、村レベルの処理済み蚊帳の適用範囲と村レベルの寄生虫病の蔓延の散布図を作成しました。 2000年に。
ネット使用量と長期生存との関連性を推定するために、我々はまず未調整の標準的なカプラン・マイヤー生存曲線を推定し、初期訪問の少なくとも50％で処理されたネットの下で眠ったと報告した子供たちとそれらの生存結果を比較した。子供たちは治療下で眠ったと報告されている蚊帳を使用するのは初期訪問の 50% 未満です。50% のカットオフは、単純な「ほとんどの場合」の定義に一致するように選択されました。結果がこの恣意的な切り捨ての影響を受けないようにするために、未調整の標準カプラン マイヤーも推定しました。常に処理ネットの下で寝たと報告した子供と、処理ネットの下で寝たと全く報告しなかった子供を比較した生存曲線 ネットの下での子供の生存結果。全期間（0 ～ 20 歳）および幼児期（5 ～ 20 歳）後のこれらの対比について、未調整のカプラン マイヤー曲線を推定しました。すべての生存分析は、最初の調査インタビューと最後の調査インタビューの間の期間に限定されました。その結果、左側が切り捨てられ、右側が打ち切られました。
私たちは、コックス比例ハザード モデルを使用して、観察可能な交絡因子を条件として、重要な 3 つの主要な対比を推定しました。まず、生存率と、子供たちが処理されたネットの下で眠ったと報告されている訪問の割合との関連です。第二に、訪問の半分以上で処理されたネットを使用した子供と、訪問の半分未満で処理されたネットを使用した子供との間の生存率の違い。第三に、子ども間の生存率の差は、初期の訪問時に必ず睡眠を報告しました。処理された蚊帳の下で、子どもたちは訪問中に処理された蚊帳の下で眠ったと報告しませんでした。最初の関連性については、訪問率は線形項として分析されます。マーチンゲール残差分析この直線性の仮定の妥当性を確認するために、シェーンフェルド残差分析 17 が使用されました。 交絡を考慮するため、最初の 3 つの比較のすべての多変量推定値は、世帯収入カテゴリー、最寄りの医療機関までの時間、介護者の割合について調整されました。すべての多変量モデルには、25 の村固有の切片も含まれており、これにより、潜在的な交絡因子として観察されていない村レベルの要因の体系的な差異を除外することができます。選択した経験的モデルに対して、カーネル、キャリパー、および正確なマッチング アルゴリズムを使用して 2 つのバイナリ コントラストも推定しました。
処理済みネットの早期使用は、健康に関する知識や医療サービスにアクセスする個人の能力など、観察されていない世帯や介護者の特性によって説明できる可能性があることを考慮して、4 番目の対照として村レベルのモデルも推定しました。この比較では、村レベルのモデルを使用しました。子供が主な曝露変数として観察された最初の 3 年間の処理済み網の平均世帯所有権レベル (線形項として入力)。村レベルの曝露には、個人または世帯レベルの共変量にあまり依存しないという利点があり、概念的には、蚊の個体数やマラリア伝播に対する影響が大きいため、村レベルでの適用範囲を拡大することは、個人の適用範囲を拡大するよりも大きな保護効果があるはずです。18
村レベルの正味処理と村レベルの相関をより一般的に説明するために、Huber のクラスターロバスト分散推定量を使用して標準誤差が計算されました。結果は 95% 信頼区間の点推定値として報告されます。信頼区間の幅は一定ではありません。多重度に合わせて調整されているため、確立された関連性を推測するために間隔を使用すべきではありません。私たちの主な分析は事前に指定されていませんでした。したがって、P 値は報告されませんでした。統計分析は、Stata SE ソフトウェア (StataCorp) バージョン 16.0.19 を使用して実行されました。
1998 年 5 月から 2003 年 4 月まで、1998 年 1 月 1 日から 2000 年 8 月 30 日の間に生まれた合計 6,706 人の参加者がコホートに含まれていました (図 1)。登録年齢は 3 か月から 47 か月の範囲で、平均は 12 か月でした。 1998年5月と2003年4月には、424人の参加者が死亡しました。2019年には、5,983人の参加者（登録者の89％）の生命状態を確認しました。2003年5月から2019年12月の間に合計180人の参加者が死亡し、全体の粗死亡率は1000人年あたり6.3人の死亡。
表 1 に示すように、サンプルは性別のバランスがとれていました。平均して、子供たちは 1 歳になる直前に登録され、16 年間追跡調査されました。ほとんどの養育者は初等教育を修了しており、ほとんどの家庭では水道水または井戸水を利用できます。表 S1 は、研究サンプルの代表性に関する詳細情報を示しています。 1000人年あたりの観察された死亡数は、高学歴の養育者がいる子どもで最も低く（1000人年あたり4.4人）、医療施設から3時間以上離れた子どもで最も高かった（1000人年あたり9.2人）。教育（1,000人年あたり8.4）または収入（1,000人年あたり19.5）に関する情報が不足している世帯。
表 2 は、主な曝露変数をまとめたものです。研究参加者の約 4 分の 1 は、処理されたネットの下で眠ったことがないと報告され、別の 4 分の 1 は、初期の訪問のたびに処理されたネットの下で眠ったと報告され、残りの半数は、すべてではなく一部のネットの下で眠ったと報告されています。常に処理された蚊帳の下で眠っていた子供の割合は、1998 年に生まれた子供の 21% から 2000 年に生まれた子供の 31% に増加しました。
表 S2 は、1998 年から 2003 年までのネットワーク使用量の全体的な傾向の詳細を示しています。1998 年には 34% の子供が前夜に処理された蚊帳の下で眠ったと報告されていますが、2003 年までにその数は 77% に増加しました。図 S3 は、図 S4 は、所有権のばらつきが大きいことを示しており、1998 年のイラグア村ではネットを処理した世帯は 25% 未満であったのに対し、イゴタ、キヴコニ、ルピロの各村では、世帯の 50% 以上がネットを処理していました。同年に網の処理を行った。
未調整のカプラン・マイヤー生存曲線が示されています。パネル A と C は、訪問回数の少なくとも半分で処理済みネットを使用したと報告した小児と、それほど頻繁に使用しなかった小児の (未調整の) 生存軌跡を比較しています。パネル B と D は、一度も使用しなかった小児を比較しています。処理されたネットの下で寝ていると報告した人（サンプルの23％）と、常に処理されたネットの下で寝ていると報告した人（サンプルの25％）。挿入図は、同じデータを拡大した Y 軸で示しています。
図 2 全期間の生存推定値 (図 2A および 2B) および 5 歳までの生存を条件とした生存曲線 (図 2C および 2D) を含む、処理済みネットの早期使用に基づく成人までの参加者の生存軌跡の比較。研究期間中に合計604人の死亡が記録された。485件（80％）は生後5年間に発生しました。死亡リスクは生後1年でピークに達し、5歳まで急速に低下し、その後は比較的低いままでしたが、15歳頃にわずかに増加しました（図S6）。処理されたネットを一貫して使用した参加者の 1 パーセントは成人まで生存しました。これは、早期に処理済み蚊帳を使用しなかった子供たちのわずか 80% にも当てはまりました (表 2 および図 2B)。2000 年の寄生虫の蔓延は、5 歳未満の子供の世帯が所有する処理済み蚊帳と強い負の相関がありました (相関係数) 、〜0.63）および5歳以上の子供（相関係数、〜0.51）（図S5）。）。
処理済みネットの早期使用が 10 パーセントポイント増加するごとに、死亡リスクが 10% 低下しました (ハザード比、0.90; 95% CI、0.86 ～ 0.93)。ただし、介護者と世帯の共変量がすべて同じである場合に限ります。村の固定効果として (表 3)、以前の訪問時に処理済みネットを使用した子供は、訪問の半分未満で処理済みネットを使用した子供と比較して、死亡リスクが 43% 低かった (ハザード比、0.57; 95% CI、同様に、常に処理されたネットの下で眠った子供は、ネットの下で眠らなかった子供よりも死亡リスクが 46% 低かった (ハザード比、0.54; 95% CI、0.39 ～ 0.74)。村レベルでは、治療ベッドの純所有率が 10 パーセントポイント増加すると、死亡リスクが 9% 低下しました (ハザード比、0.91、95% CI、0.82 ～ 1.01)。
幼少期の訪問の少なくとも半分で処理済みネットを使用すると、5 歳から成人までの死亡のハザード比 0.93 (95% CI、0.58 ～ 1.49) と関連すると報告されました (表 3)。 1998 年から 2003 年までの期間を対象に、年齢、介護者の学歴、世帯収入と資産、誕生年、生まれた村を調整した（表 S3）。
表 S4 は、2 つのバイナリ曝露変数の代理傾向スコアと完全一致推定値を示しています。結果は表 3 の結果とほぼ同じです。表 S5 は、早期訪問回数によって階層化された生存率の違いを示しています。少なくとも 4 つの観察は比較的少ないにもかかわらず、早期の訪問では、推定された保護効果は、訪問が少ない子供よりも訪問が多い子供の方が大きいようです。表S6は、完全な症例分析の結果を示しています。これらの結果は主な分析の結果とほぼ同じですが、村レベルの推定値の方がわずかに精度が高くなります。
処理されたネットが 5 歳未満の子供の生存率を向上させる可能性があるという強力な証拠はありますが、長期的な効果に関する研究は、特に伝播率の高い地域では依然として不足しています。これらの結果は、広範な経験的基準にわたって堅調であり、理論的には機能的免疫発達の遅れが原因である可能性がある、幼児期後期または青年期における死亡率の増加に関する懸念には根拠がないことが示唆されています。私たちの研究は免疫機能を直接測定したわけではありませんが、可能性はあります。マラリア流行地域で成人まで生き残ること自体が機能的免疫の反映であると主張する人もいるだろう。
私たちの研究の強みとしては、6500 人以上の子供を対象としたサンプルサイズが挙げられます。追跡期間は平均16年でした。追跡調査までの損失率が予想外に低かった（11%）。高い追跡率は、携帯電話の普及、調査地域の農村部のコミュニティの結束、深く前向きな社会的交流などの異常な要因の組み合わせによるものと考えられます。研究者と地域の人々の間に生まれる絆。HDSSを介したコミュニティ。
2003 年から 2019 年まで個別の追跡調査がなかったことなど、私たちの研究には一定の限界があります。最初の調査訪問前に死亡した子供に関する情報はありません。これは、コホート生存率が同じ期間のすべての出生を完全に代表していないことを意味します。たとえ私たちのモデルに多数の共変量が含まれていたとしても、残留交絡を排除することはできません。これらの制限を考慮すると、蚊帳の長期継続使用の影響と公衆衛生の重要性についてさらなる研究が必要であると考えられます。特に殺虫剤耐性に関する現在の懸念を考慮すると、未処理の蚊帳の使用が困難です。
幼児期のマラリア対策に関するこの長期生存研究は、地域社会が適度にカバーされていれば、殺虫剤処理した蚊帳の生存上の利点が大きく、成人期まで持続することを示しています。
エッケンシュタイン・ガイギー教授による2019年の追跡調査中のデータ収集と、スイス開発協力庁およびスイス国立科学財団による1997年から2003年の支援。
著者が提供する開示フォームは、この記事の全文とともに NEJM.org で入手できます。
著者が提供するデータ共有声明は、この記事の全文とともに NEJM.org で入手できます。
スイス熱帯公衆衛生研究所およびバーゼル大学（スイス、バーゼル）出身。イファカラ健康研究所、ダルエスサラーム、タンザニア（SM、SA、RK、HM、FO）。コロンビア大学、ニューヨーク州メールマン公衆衛生大学院 (SPK)。およびロンドン衛生熱帯医学スクール（JS）。
フィンク博士への連絡先は、[email protected] またはスイス熱帯公衆衛生研究所 (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Switzerland) です。
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